En 1964 Muñoz rehusó la renominación para un quinto término como gobernador; y en la asamblea del Partido Popular en Mayagüez el 16 de agosto de 1964, propuso como candidato a Roberto Sánchez Vilella, Secretario de Estado, íntimo colaborador y hombre de su total confianza. Muñoz se postuló como candidato por acumulación al Senado y formó parte posteriormente de la Comisión Conjunta sobre el Status de Puerto Rico. La Comisión recomendó la celebración de un plebiscito para determinar la preferencia del electorado puertorriqueño sobre su futuro político. Muñoz asumió la defensa del Estado Libre Asociado y realizó una intensa campaña por toda la Isla. La fórmula del Estado Libre Asociado recibió el 60.4% de los votos emitidos en el plebiscito del 23 de julio de 1967.

Mientras tanto habían surgido discrepancias internas dentro del Partido Popular. El Gobernador Roberto Sánchez Vilella antagonizó a poderosos sectores del Partido y Muñoz reasumió la dirección de la colectividad. Sánchez Vilella intentó obtener su renominación y, luego de perderla, aspiró a la gobernación nominado por otra colectividad, el Partido del Pueblo. Muñoz Marín tomó las riendas del Partido Popular Democrático y dirigió la campaña de 1968. En esta ocasión, sin embargo, el Partido perdió las elecciones y retuvo el control del Senado al que Muñoz fue elegido por acumulación.