Piloto principal de la Casa de Contratación, descubre las costas de Honduras, de Belice y del Yucatán, así como el Río de la Plata, donde moriría, en el transcurso de un viaje que emprende para encontrar un pasaje entre los dos océanos, el estrecho de Magallanes.

Es marinero desde muy joven y anda probablemente en negocios poco claros en las costas meridionales de España y de África del Norte.

En 1500 está al servicio de la « Casa da India » portuguesa y navega a lo largo de las costas africanas, tomando seguramente la ruta hacia el Asia abierta por Vasco de Gama. Después se pone al servicio de la Corona de Castilla, considerado como un gran marino.

En marzo de 1508, el Rey Fernando convoca en Burgos al obispo Fonseca, Américo Vespucio, Yáñez Pinzón y Juan Díaz de Solís. Varias decisiones son tomadas con respecto a las Indias. Una de ellas es enviar una expedición al norte de Veragua (descubierta por Cristóbal Colón en su cuarto viaje) a fin de encontrar un canal o un mar abierto hacia el oeste.

El mando de la expedición es confiado a Díaz de Solís, en el mar, y a Yáñez Pinzón, en tierra. El Piloto principal sería Pedro de Ledesma, quien había hecho el viaje a Veragua con Cristóbal Colón. La expedición embarca en dos navíos: la “Magdalena” y la “Isabelita”.

La expedición parte de España el 29 de junio de 1508 y atravieza el océano Atlántico para llegar cerca de Santo Domingo, de donde envían un mensaje a Ovando.
Después prosiguen su ruta hacia Cuba, las costas de Nicaragua y Honduras. Desde ahí remontan al norte, descubriendo el golfo Dulce, el Cabo de Las Hibueras y las costas de Yucatán.

Pero no encuentran un pasaje hacia el oeste, y regresan a España en agosto de 1509.Pinzón lanza acusaciones contra Juan Díaz de Solís, quien es arrestado y encarcelado. Pero Juan Díaz de Solís es juzgado inocente y recibe una recompensa de 34.000 maravedis. Y poco después de la muerte de Vespucio, es nombrado Piloto principal (1512).

El rey pide entonces a Juan Díaz de Solís efectuar otro viaje a fin de encontrar el pasaje de las especias. Quiere organizarlo en 1512, en compañía de su hermano Francisco de Solís y del portugués Juan Enriques, pero el rey de Portugal es puesto al corriente del proyecto y protesta vivamente para que sea suspendido.

En 1513 Vasco Núñez de Balboa descubre el Mar del Sur (Océano Pacífico) en Panamá, lo que refuerza la idea española de encontrar un estrecho entre los océanos. Después de haber nombrado a Pedrarias Dávila Gobernador de « Castilla del Oro », el rey encarga a Juan Díaz de Solís (el 24 de noviembre de 1514) un viaje de descubrimiento de este famoso estrecho a la altura de Panamá, desde donde él deberá recorrer aún 700 leguas o más hacia el occidente (hasta las islas Molucas).

Esta vez los preparativos de la expedición se hacen en secreto para evitar las quejas portuguesas. Juan Díaz de Solís debe preparar su expedición en Lepe, y recibe en secreto 4000 ducas de oro. El viaje se hará a bordo de tres navíos, con 60 miembros de tripulación, y provisiones para dos años y medio. Será acompañado por Juan de Ledesma, Pedro de Alarcón y Francisco de Marquina.

La expedición parte de San Lúcar el 8 de octubre de 1515. Se dirige a continuación hacia Tenerife, de ahí a la costa brasileña (del cabo San Roque hasta Guanabara). Luego van a descender rumbo al sur hasta el cabo de Cananea (25º 3´ de latitud sur) y proseguir hasta la isla que Juan Díaz de Solís bautizaría la Plata (Santa Catalina), después hacia la bahía de los Perdidos (27º), y bordeando las costas, arrivar a la isla de San Sebastián (cerca de la isla de los Lobos).

Juan Díaz de Solís descubre el Mar Dulce al que bautiza así porque el caudal del río es tal que se encuentra agua dulce en el mar, o estuario del Río de la Plata.
Es el mes de febrero de 1516 y ellos se encuentran en la desembocadura del río Paraná-Guazú, bautizado río de Solís, y que sería rebautizado 20 años más tarde como Río de la Plata.

Solís recorre el estuario en su zona septentrional (Uruguay) y desembarca en el puerto de Nuestra Señora de la Candelaria (35º latitud sur), donde toma posesión de las tierras en nombre del rey. Después llega a la isla Martín García (34º 40´ de latitud sur). Los indios les mostraron objetos de oro, pero cuando ocho españoles descendieron a tierra para tratar con ellos, los mataron y despedazaron delante de los ojos horrorizados de los otros miembros de la tripulación.
Entre estos ocho hombres se encuentran Solís, Marquina, Alarcón, cuatro marineros y un grumete, Francisco del Puerto, siendo éste último el único en salvarse, pero los espedicionarios no osan recuperarlo; él permanecerá allí hasta la llegada de la expedición de Sebastián Caboto.

La expedición retoma entonces inmediatamente la mar para regresar a España. Se aprovisionan de carne de lobos de mar en la isla de los Lobos, y alcanzan la costa brasileña. En la laguna de los Patos, frente a la isla de Santa Catalina, uno de los navíos naufraga. Dieciocho náufragos debieron permanecer allí. Siete de ellos se dirigieron hacia el norte y cayeron en manos de los portugueses y fueron conducidos a Lisboa. Seis otros permanecieron en el puerto de los Patos y los alrededores donde la mayor parte de ellos murieron.

Otro marinero llamado Alejo García, habiendo oído los relatos indígenas sobre la Sierra de la Plata y de la existencia de un rey blanco (en Perú), partió en su búsqueda con varios cientos de indios y algunos compatriotas. Llegó hasta las estribaciones de la Cordillera de los Andes, encontró una cierta cantidad de plata, pero fue asesinado en la ruta de regreso.